2025年1月15日，中国科学院水生生物研究所肖武汉研究员团队在《美国科学院院刊》上，在线发表了题为“Direct lysine dimethylation of IRF3 by the methyltransferase SMYD3 attenuates antiviral innate immunity”的研究论文。

抗病毒天然免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线，干扰素调控因子IRF3/7是抗病毒天然免疫应答的关键转录因子。当RNA病毒或DNA病毒侵染宿主后，模式识别受体识别病毒RNA或DNA，再经由一系列信号转导，最终导致转录因子IRF3/7的激活，从而诱导干扰素等抗病毒基因的表达，发挥抗病毒的功能。为了既能快速感应病毒的入侵，又防止过度激活对机体造成免疫损害，转录因子IRF3/7的活性需要被精准调控。

前期研究发现，鱼的耐低氧和抗病感染之间存在交互影响。利用多组学技术和联合比较分析，研究团队筛选到一些同时影响鱼类耐低氧性状和抗病性状的基因，其中包括甲基转移酶SMYD3。SMYD3能以酶活非依赖的方式稳定低氧诱导因子HIF-1α，从而激活低氧信号通路；smyd3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比无明显差异，但是耐低氧能力显著增强。在此基础上，研究团队进一步解析了SMYD3在调控机体抗病毒天然免疫应答中的作用和分子机制，发现：

SMYD3能与抗病毒天然免疫应答通路中的关键转录IRF3和IRF7直接结合，并且对IRF3蛋白的第39位以及IRF7蛋白第51位的赖氨酸残基进行甲基化修饰，以酶活依赖的方式抑制IRF3/7的磷酸化和二聚化，从而抑制干扰素等抗病毒基因的表达，因此，在RNA病毒和DNA病毒感染时均起到抑制天然免疫应答的作用。

在体实验表明，smyd3敲除的斑马鱼其抵御草鱼呼肠孤病毒（GCRV）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染的能力显著增强。研究团队进一步利用小鼠模型证实了SMYD3的这一调控模式在脊椎动物中的功能保守性。此外，抑制SMYD3的甲基转移酶活性，可以显著增强抗病毒基因的表达和机体的抗病毒能力。

此外，该团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对草鱼smyd3基因进行了敲除，对F0代嵌合体的表型比较分析表明：草鱼smyd3基因的缺失，显著增强了草鱼的耐低氧能力和抗草鱼出血病病毒（GCRV II型）感染的能力。相应的研究结果已申请发明专利，这为培育既耐低氧又抗出血病的草鱼新品种奠定了基础。

该研究得到了中国科学院基础与交叉前沿科研先导专项“大宗水产动物重大病毒病害致病机理与高效防控技术”等项目的资助。